ЛЕКЦИЯ : АНТИБИОТИКИ

ЛЕКЦИЯ : АНТИБИОТИКИ - I

ПРОБЛЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ОТ П. ЭРЛИХА ДО НАШИХ ДНЕЙ.

На XVII Международном медицинском конгрессе в 1913 г. Пауль Эрлих, немецкий ученый (1854 - 1915гг) говорил : “ ... основной принцип химиотерапии можно сформулировать так : “ Corpora non agunt nisi fixata “. Это означает : “ Тела не действуют, если они не фиксированы”. В своей рече П. Эрлих, основываясь на экспериментальных данных, изложил теорию избирательного действия лекарственных веществ, а именно : паразитов убивают только те вещества, к которым они имеют определенное сродство; благодаря наличию этого сродства такие вещества фиксируются паразитами; паразиты имеют различные специфические химиорецепторы; вещество... должно обладать определенной группой в химическом отношении близкой одному из хеморецепторов паразита; если бы удалось найти рецептор у паразита, отсутствующий в организме хозяина, то найдя такую группу, которая связывалась бы только с рецептором паразита, мы бы получили возможность для создания идеального средства. В начале ХХ века еще отсутствовали конкретные теоретические знания о природе рецепторов, о рецепторном взаимодействии лекарственных веществ. У ученого была цель научиться лечить инфекционные заболевания низкомолекулярными соединениями столь избирательного действия, чтобы они, подобно “магическим пулям”, поражали только паразита.

И в наше время, когда более 50% заболеваний носит инфекционный характер представляется актуальным изучение противомикробных средств, на долю которых приходится около 20% от всех лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Адекватная химиотерапия позволяет в 3-4 раза снизить частоту раневых и органных инфекционных осложнений, снизить необходимость повторных хирургических санаций, уменьшить вероятность гаматогенного распространения инфекции (сепсис), улучшить конечные результаты лечения больных, снизить инвалидизацию, улучшить качество жизни, снизить общие расходы на лечение.

В ходе лекции будут освещены следующие вопросы :

1. Общие принципы химиотерапии (антибиотикотерапии).

2. Принципы классификации антибиотиков.

3. Бета-лактамные антибиотики.

II. Главная часть.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА - это лекарственные вещества, используемые для подавления жизнедеятельности и уничтожения микроорганизмов в тканях и средах больного, обладающие избирательным, этиотропным (действующим на причину) действием.

АНТИБИОТИКИ - это химиотерапевтические вещества, вырабатываемые микроорганизмами или получаемые из других источников (водоросли), а также получаемые путем химического синтеза, обладающие способностью подавлять возбудителя в организме больного.

В 1910-1913г.г. O. Black и U. Alsberg выделили из гриба рода Penicillium пеницилловую кислоту, обладающую противомикробными свойствами. В 1929 г. Fleming обнаружил, что один штамм плесневого гриба Penicillium notatum, попавший в культуру стафилококков, вызвал их лизис. Так Флемингом был открыт пенициллин, как низкомолекулярное вещество, высоко токсичное для грамположительных кокков и мало токсичное для макроорганизма. Однако, это вещество показалось ему недостаточно стойким, чтобы выделить и изучить его более подробно.

В 1938 г. Florey предположил, что из микроорганизмов (бактерий и грибов) можно выделить более сильные противомикробные вещества, чем те, которые были известны в то время : перекись водорода, этанол, уксусная кислота. В 1940 г. в лаборатории Florey был выделен в кристаллическом виде пенициллин, а в 1948 Chain показал его активность в клинике.

В 1944 г. Schatz, Bugie , Waksman выделили стрептомицин.

В 1948 г. Bartz выделил левомицитин, Duggar -хлортетрациклин, а Brotzu на побережье Сардинии из плесени Cephalosporium acremonium выделил цефалоспорин С.

Широкий поиск новых противомикробных лекарственных веществ привел к открытию большого числа новых высоко эффективных антибиотиков. Перед тем как рассматривать конкретные группы антибиотиков, следует остановиться на общих принципах химиотерапии. Основные положения использования химиотерапевтических средств были сформулированы еще П. Эрлихом и А. Флемингом. В настоящее время они получили дальнейшее развитие и современное обоснование.

Вопрос 1.

Принципы химиотерапии (антибиотикотерапии) :

1. Антибиотики - это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний.

Необходимо поставить бактериологический диагноз. Определить чувствительность выделенного ( выделенных ) возбудителя. Выбор антибиотиков осуществляется с учетом локализации инфекционного процесса и вероятной в данной области микрофлоры.

2. Препарат нужно назначить в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию (СТК) в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии.

СТК, как правило, в 2-5 раз должна превышать минимально подавляющую концентрацию (МПК). МПК - это та концентрация антибиотика, которая in vitro подавляет рост выделенного штамма возбудителя. МПК должна быть в пределах 0,0Х - 0,00Х мкг/мл и ниже. СТК зависит от вида возбудителя, его локализации, тяжести заболевания. Поддержание СТК на определенном уровне обеспечивается кратностью введения антибиотика в течение суток с учетом периода полувыведения. Путь введения определяется биодоступностью антибиотика, тяжестью заболевания, локализацией патологического процесса.

3. Выбор антибиотика, его дозы и способа введения должны исключить или существенно уменьшить повреждающее действие препарата на макроорганизм.

Следует определить переносимость антибиотика (поставить кожные пробы), учесть пол, возраст больного, сопутствующую патологию, обеспечить полноценное питание, назначить комплекс поливитаминов с микроэлементами.

Учитывая опасность прямого токсического действия антибиотика на ткани и органы макроорганизма, все антибиотики делят на 3 группы:

1. Антибиотики широкого дозирования (биосинтетические пенициллины, полусинтетические пенициллины I-поколения). При небходимости их СТК может быть увеличена в 5-10 раз.

2. Антибиотики ограниченного дозирования (цефалоспорины, макролиды, карбопинемы, монобактамы). При небходимости их СТК может быть увеличена в 3-4 раза.

3. Антибиотики строгого дозирования (аминогликозиды, полимиксины, левомицетин, тетрациклин, полиены, линкозамиды, гризиофульвин). При небходимости их СТК может быть увеличена максимально в 1,5 раза.

4. Назначая антибиотики, необходимо оценить их эффективность. При оценке эффективности используют динамику симптомов заболевания (лихорадка, выраженность интоксикации и т.д.), динамику лабораторно-инструментальных показателей активности восполительного процесса (анализы крови, рентгенограммы и т.д.), динамику бактериологических и иммунологических показателей (посевы патологического материала, определение титра антител и т.д.). Если в течение двух-трех дней нет положительной динамики, следует отменить данный антибиотик и назначить другой. При применении бактериостатических антибиотиков эффект наступает на 3-4 день, продолжительность лечения в среднем 10 дней. При применении бактерицидных антибиотиков эффект наступает в течение первых - вторых суток, продолжительность лечения в среднем 5-7 дней.

Вопрос 2.

Принципы классификации антибиотиков. Чтобы выбрать антибиотик для лечения того или иного заболевания, необходимо иметь представление каким образом антибиотики могут воздействовать на микроорганизмы. Все антибиотики можно классифицировать :

- по механизму действия :

1. Нарушающие синтез микробной стенки (бета-лактамные антибиотики; циклосерин; гликопептиды : ванкомицин, тейкоплакин).

2. Нарушающие функции цитоплазматической мембраны (циклические полипептиды, полиеновые антибиотики).

3. Нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (группа левомицетина, тетрациклина, макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидин, анзамицины).

- по типу действия на микроорганизмы :

1. Антибиотики с бактерицидным действием (влияющие на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану).

2. Антибиотики с бактериостатичесским действием (влияющие на синтез макромолекул).

- по спектру действия :

1. Антибиотики с преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамиды, биосинтетические пенициллины, фузидин, ванкомицин).

2. Антибиотики с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды)

3. Антибиотики широкого спектра действия (аминогликозиды, левамицетин, тетрациклины, пинемы, анзамицины, цефалоспорины).

- по химической структуре.

Вопрос 3.

Бета-лактамные антибиотики.

(Рисунок1. Химическое строение бета-лактамных антибиотиков).

В основе молекулярного строения бета-лактамов лежит четырехчленное бета-лактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность. Бета-лактамное кольцо расщепляется бета-лактамазами (ферменты, которые вырабатываются микроорганизмами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты. Бета-лактамы имеют определенное сходство с точки зрения химического строения, механизма действия, фармакологических, клинических и иммунологических эффектов. К ним относятся следующие группы:

пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбопенемы.

В 1957 году Чейн, Ролинсон, Батчелор выделили 6-аминопенициллановую кислоту. Основа всех пенициллинов представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу (R - NH- ). Путем изменения радикалов (R-) были созданы полусинтетические пенициллины, резистентные к бета-лактамазам, кислотоустойчивые, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

В 1948 году Brotzu выделил из плесени цефалоспорин-С, в основе - 7-аминоцефалоспорановая кислота. Основа всех цефалоспоринов представлена дигидротиазолидиновым кольцом, соединенным с бета-лактамным кольцом. Собственно антимикробная активность природных цефалоспоринов (цефалоспорин-С) низкая, однако присоединение различных радикалов в положении 7 и в положении 3 резко усиливает их биологическую активность и устойчивость к бета-лактамазам.

Представителем группы монобактамов является синтетический антибиотик азтреонам. В положении 1 монобактамного кольца имеется сульфогруппа, которая усиливает антимикробную активность. Аминотиазолиловая оксимная боковая цепь в положении 3 и метильная группа в положении 4 обеспечивают специфичность антимикробного действия (в основном грамотрицательные микроорганизмы) и устойчивость к бета-лактамазам.

Представитель карбопенемов - тиенамицин выделен из Streptomyces cattleya. Карбопенемы имеют несколько иную стереохимическую конфигурацию в бета-лактамном кольце, что, по-видимому, может объяснять их устойчивость к бета-лактамазам.

Таким образом, все четыре группы антибиотиков объединены наличием бета-лактамного кольца, которое, по-видимому, и обеспечивает их противомикробную активность.

Для понимания механизма действия бета-лактамных антибиотиков, следует остановиться на строении клеточной стенки микроорганизмов. (Рисунок 2. Строение клеточной стенки микроорганизмов). Клеточная стенка микроорганизмов защищает их от внешних воздействий, через нее осуществляется транспорт, на ее поверхности локализуются различные рецепторы для бактериофагов, химических веществ. Клеточная стенка поддерживает гомеостаз и выдерживает высокое осмотическое давление (у грамположительных микроорганизмов осмотическое давление может быть 30 атмосфер). Основной компонент клеточной стенки - пептидогликан (муреин).

У грамположительных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 40 слоев пептидогликана, содержание которого составлят до 30-70 % клеточной стенки.

У грамотрицательных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 1-2 слоев пептидогликана. Пептидогликан составлят до 10% клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов имеется дополнительная внешняя мембрана, в состав которой входят : фосфолипидный биослой, белки, липополисахаридный комплекс, аутолизины. Белки, в том числе порины, образующие трансмембранные каналы, вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений из внешней среды в периплазму. Аутолизины - фермены, растворяющие пептидогликан. Их активность необходима для процессов роста, они удаляют деградирующие компоненты клеточной стенки, разъединяют дочерние клетки после деления. С внутренней стороны пептидогликан тесно связан с цитоплазматической мембраной, их целостность зависит от наличия ионов Mg и Ca. (Рисунок 3. Синтез пептидогликана) Пептидогликан - полимер, состоящий из повторяющихся дисахаридных групп, в образовании которых участвуют N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислота. N-ацетилмурамовая кислота имеет боковой пентапептид. Перекрестное связывание пептидогликана заключается в образовании пептидной связи между терминальным остатком боковой пептидной цепи (обычно D-аланином) с предпоследним остатком примыкающей боковой цепи (L-лизином или диаминопимелиновой кислотой) при участии ферментов транспептидаз. Особенностью пептидогликана Staph.A. является наличие пентаглицинового мостика между двумя пептидными боковыми цепями. Перекрестное связывание пептидогликана обеспечивает прочность клеточной стенки, способной выдерживать очень высокое осмотическое давление внутри клетки микроорганизма. При нарушении структуры пептидогликана происходит осмотический лизис клетки микроорганизма, то есть гибель.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков :

(Рисунок 4. Механизм действия бета-лактамных антибиотиков).

Бета-лактамы связываются с пенициллинсвязывающими протеинами (ПСП). ПСП - это трансмембранные или поверхностные белки в цитоплазматической мембране, возможно в местах синтеза клеточной стенки. Они участвуют в построении клеточной стенки. Связываясь с ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспептидазу, которая осуществляет конечные этапы синтеза пептидогликана. А именно: не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N-ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана. Нарушается структура клеточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика в 2-3 раза меньшие, чем для ингибирования роста, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осмотическое давление и разрываются. Возможно также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета-лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной стенки приводит к гибели, такое действие называется бактерицидным.

Биосинтетические пенициллины.

Бензилпенициллина натриевая соль

Бензилпенициллина калиевая соль

Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G)

Бициллин - 1

Бициллин - 5

Феноксиметилпенициллин (кислотоустойчив)

Биосинтетические пенициллины активны в основном по отношению к грамположительным микроорганизмам. Различия в чувствительности микроорганизмов определяется содержанием пептидогликана, количеством и типом рецепторов (ПСП), химическими особенностями (молекулярным строением), определяющими связывание с рецепторами, проникновение в клетку микроорганизма.

Спектр действия биосинтетических пенициллинов :

1. Грамположительные кокки : стрепт., пневм., стафил. (не вырабатывающие бета-лактамазы). Бета-лактамазы - это ферменты, вырабатываемые микроорганизмами, которые разрушают бета-лактамные антибиотики. Одна молекула бета-лактамазы связывается с антибиотиком, образуется комплекс. Через некоторое время этот комплекс распадается с освобождением антибиотика с разорваным бета-лактамным кольцом (т.е. антибиотик уже не обладает противомикробной активностью) и бета-лактамазой, готовой связаться со следующей молекулой антибиотика. Одна молекула бета-лактамазы способна вывести из строя сотни молекул антибиотика.

2. Грамположительные палочки : возбудитель сибирской язвы, возбудитель дифтерии.

3. Спирохеты : возбудитель сифилиса (бледная спирохета), возбудитель возвратного тифа (бореллии).

4. Грамположительные анаэробы (клостридии) : возбудитель столбняка, возбудитель газовой гангрены.

5. Грамотрицательные кокки : гонококки, менингококки.

6. Актиномицеты (промежуточная форма между грибками и грамположительными микроорганизмами).

Стрептококки не вырабатывают бета-лактамазы. Бледные трепонемы не вырабатывают устойчивости к бензилпенициллину. Фармакокинетика : биосинтетические пенициллины (кроме феноксиметилпенициллина) не устойчивы в кислой среде, вводятся парэнтерально - в/мышечно. Бензилпенициллина натриевая соль - в/мышечно, в/венно, эндолюмбально. Длительность действия бензилпенициллина натриевой соли и бензилпенициллина калиевой соли 4-6 часов, следовательно кратность введения должна быть 4-6 раз в сутки. Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G), длительность действия 12-24 часа..

Бициллин - 1 (бензатин), вводят один раз в неделю.

Бициллин - 5 (одна часть бензилпенициллина новокаиновая соль и четыре части бензатина) вводят один раз в 3-4 недели.

Показания к применению биосинтетических пенициллинов : пневмонии, ангины, эндокардиты, ревматизм, скарлатина, менингит, гонорея, сифилис, возвратный тиф, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз. Для лечения стрептококковой инфекции и сифилиса препаратом выбора является бензилпенициллин.

Для пролонгированных пенициллинов - круглогодичная и сезонная профилактика ревматизма, профилактика сифилиса.

Побочные эффекты биосинтетических пенициллинов :

1. Аллергические реакции. При ферментативном расщеплении микробными бета-лактамазами бета-лактамного кольца антибиотики лишаются своей противомикробной активности. Образующиеся при этом пенициллановая кислота и продукты щелочного гидролиза пенициллинов имеют антигенные свойства. Связываясь с белками макроорганизма они вызывают сенсибилизацию. Аллергические реакции на введение пенициллинов возникают у 10-15% больных. Это может быть анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, зуд, температурная реакция, эозинофилия, гемолитическая анемия.

2. Нейротоксичность возникает при применении очень высоких доз. Проявляется раздражением со стороны ЦНС, могут возникать галлюцинации, бред, судороги. Все эти явления связаны с повышением процессов возбуждения и уменьшением процессов торможения нейронов.

3. При использовании высоких доз могут быть электролитные нарушения (гипернатриемия, гиперкалиемия). Повышение концентрации ионов натрия у больных с хронической сердечной недостаточностью может сопровождаться нарастанием отеков. Повышение концентрации ионов калия у больных с хронической почечной недостаточностью может провоцировать нарушения сердечного ритма.

4. Флебиты при в/в введении, инфильтраты и повреждения периферических нервов при в/м введении.

5. Суперинфекция.

6. Нефротоксическое действие.

Полусинтетические пенициллины.

(Рисунок 5. Химические структуры полусинтетических пенициллинов).

Выделение в 1957 году 6-аминопенициллановой кислоты послужило предпосылкой для синтеза новых производных пенициллина.

Биосинтетические пенициллины разрушались в кислой среде желудка, следовательно биодоступость их при пероральном применении приближалась к нулю. Они разрушались микробными бета-лактамазами, следовательно штаммы стафилококков, вырабатывающие эти ферменты были резистентны к биосинтетическим пенициллинам, не действовали на группу грамотрицательных микроорганизмов.

При создании новых антибиотиков следовало решить следующие задачи:

1. Устойчивость к действию микробных бета-лактамаз

2. Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов

3. Устойчивость к действию желудочного сока.

Полусинтетические пенициллины

I поколение полусинтетических пенициллинов :

а). Изоксазолпенициллины (группа метициллина) : оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.

- кислотоустойчивы, (биодоступоность оксациллина при пероральном применениии 30-50 %);

- устойчивы к действию микробных бета-лактамаз. Устойчивость к биодеградации связана с ригидностью боковой цепи, обусловленной ван-дер-вальсовыми силами, эта ригидность затрудняет сближение бета-лактамного кольца и активного центра бета-лактамазы.

Спектр действия изоксазолпенициллинов - это в основном стафилококки, вырабатывающие бета-лактамазы. Применяют их для лечения стафилококковых инфекций (стафилококковый сепсис).

б). Амидинопенициллины : амидиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин - биодоступоность 40 % при пероральном применении).

- кислотоустойчивы;

- устойчивы к действию бета-лактамаз;

- узкого спектра действия (только грамотрицательные палочки :

эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей).

Энтеральные формы амидинопенициллинов хорошо всасываются, не создают высокоэффективных концентраций в просвете кишечника, не вызывают дизбактериоз. Применяются для лечения инфекций МПС.

в). Аминопенициллины : ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин.

- кислотоустойчивы;

- широкого спектра действия : спектр включает микроорганизмы, чувствительные к биосинтетическим пенициллинам и грамотрицательные палочки (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей, листерии, бордателлы, гемофильная палочка, геликобактер). Введение аминогруппы и гидроксильной группы увеличило антимикробную активность, и гидрофильные свойства , то есть способность проникать через гидрофильные каналы в клеточной стенке грамотрицательных микроорганизмов (у них имеются белки порины, образующие трансмембранные каналы, которые вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений, на пример, антибиотиков, из внешней среды в периплазму);

- разрушаются бета-лактамазами.

Показания к применению аминопенициллинов : кишечные инфекции (вызванные грамотрицательными палочками) - ампициллин, инфекции МВС (вызванные грамотрицательными палочками) - амоксициллин; синуситы, острый отит, бронхит, холангит, холецистит. Ампициллин тригидрат перорально за 1-1,5 часа до еды, биодоступоность до 40 %. Ампициллин-натрий для парэнтерального введения. Прием амоксициллина не зависит от приема пищи, биодоступоность 70-80 %. Хорошо всасывается и создает высокаие концентрации в МВС, в кишечнике концентрации низкие. Лекарственная форма амоксициллина в виде флемоксина солютаба - биодоступоность до 90 %, минимальный контакт со слизистой ЖКТ, не вызывает диспептических растройств и дизбактериоз.

В ходе химического синтеза были созданы ингибиторы бета-лактамаз : клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Одна молекула ингибитора подавляет одну молекулу бета-лактамазы. Комбинированный препарат - амоксиклав (амоксициллин и клавулановая кислота), комбинированный препарат - уназин (ампициллин и сульбактам). Комбинация антибиотика с ингибитором бета-лактамаз дает расширение спектра за счет действия на штаммы стафилококков, вырабатывающие бета-лактамазы.

Побочные эффекты I поколения полусинтетических пенициллинов: диспептические расстройства, возможны аллергические реакции.

II поколение полусинтетических пенициллинов - карбоксипенициллины (антисинегнойные пенициллины): карбенициллин, тикарциллин, кариндациллин, карфециллин.

- широкого спектра действия. Введение в молекулу бензилпенициллина карбоксильной группы значителььно повышает антимикробную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов : синегнойная палочка, практически все виды протея.

- разрушаются бета-лактамазами (не действуют на некоторые штаммы стафилококков)

- кислотонеустойчивы

Путем этерификации карбоксильной группы карбенициллина был получен карфециллин. Это фениловый эфир карбенициллина для перорального применения. Карфециллин кислотоустойчив, хорошо всасывается в ЖКТ, подвергается гидролизу с образованием карбенициллина. Показания к применению карбоксипенициллинов : инфекции МВП, сепсис, вызванный грамотрицательной аэробной флорой (различные штаммы синегнойной палочки). Побочные эффекты карбоксипенициллинов: флебиты при в/в введении, диспептические расстройства при пероральном применении карфециллина; тромбоцитопении (кровотечения); нейротоксичность значительнее выражена, чем у других пенициллинов; гипокалиемический алкалоз, повышение активности трансаминаз.

Комбинированный препарат - тиментин (тикарциллин и клавулановая кислота). Показания к применению инфекции МВП.

III поколение полусинтетических пенициллинов - уреидопенициллины : азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин (самый активный).

Антибиотики этой группы в отношении штаммов синегнойной палочки в 4-8 раз активнее антисинегнойных пенициллинов II поколения, разрушаются бета-лактамазами, кислотонеустойчивы - применяются только парэнтерально (3 раза в сутки), быстро развивается резистентность, показания к применению и побочные эффекты как у карбоксипенициллинов.

Комбинированный препарат - тазоцин (пиперациллин и тазобактам).

Уреидопенициллины и карбоксипенициллины - это препараты строго режима дозирования, с малой терапевтической широтой. Комбинированные препараты, содержащие клавулановую кислоту (амоксиклав, тиментин), могут вызывать гепатотоксическое действие. Все комбинированные препараты, содержащие ингибиторы бета-лактамаз, активны в отношении бактероидов.

Цефалоспорины. (Рисунок 6. Химические структуры цефалоспоринов). В 1948 году Brotzu выделил цефалоспорин-С. В 1956 году Newton, Abraham определили молекулярное строение : бета-лактамное кольцо, сконденсированное с дигидротиазолиновым циклом (7-аминоцефалоспорановая кислота). Опять же создатели новых антибиотиков из класса цефалоспоринов решали все те же проблемы (устойчивость к бета-лактамазам, проникновение через биологические мембраны, активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов). Существует четыре поколения цефалоспоринов.

Особенности цефалоспоринов (ЦСП) :

-усточивы к бета-лактамазам;

-активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;

-создают высокие концентрации в тканях и в биологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры;

-ЦСП I поколения не проникают через ГЭБ, препараты выбора для профилактики хирургических инфекций;

- ЦСП II, III, IV поколений - препараты резерва;

-перекрестная аллергия с пенициллинами 5-10 %;

-не действуют на энтерококки, листерии, MRSA.

ЦСП I поколения :

-для парэнтерального введения : цефалотин, цефазолин, цефапирин, цефацитрил.

-для перорального применения : цефалексин.

-цефрадин (есть лекарственные формы для парэнтерального и перорального применения).

Спектр как у ампициллина, не действуют на РRSA, MRSA, могут разрушаться цефалоспориназами, более активны в отношении грамположительных, чем в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Продолжительность действия 3-4 часа, кратность введения 6 раз в сутки, не проникают через ГЭБ, выводятся почками. Показания к применению : профилактика хирургических инфекций, инфекции ВДП и МВП. Обладают нефротоксическим действием.

ЦСП II поколения : цефаклор, цефамандол, цефоницид, цефокситин, цефуроксим.

Спектр аналогичен спектру I поколения, более активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы. Продолжительность действия 8 часов, кратность введения 3 раза в сутки, выводятся почками. Цефуроксим проникают через ГЭБ. Показания к применению : профилактика хирургических инфекций, инфекции кожи и мягких тканей, менингиты (цефуроксим), острые пневмонии (цефуроксим), инфекции МВП, перитониты (цефокситин).

ЦСП III поколения : цефаперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, моксалактам.

-спектр III поколения значительно сдвинут в сторону грамотрицательных микроорганизмов, активны в отношении энтеробактера, нейсерий, синегнойной палочки, (цефотаксим-энтеробактер, цефаперазон - синегнойная палочка, цефтазидим- синегнойная палочка), устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в полости, в ткани, через ГЭБ, там создают достаточно высокие концентрации для подавления большинства грамотрицательных микроорганизмов, длительность действия 12-24 часа, кратность введения 1-2 раза в сутки, выводятся почками и с желчью. Показания к применению : тяжелые пневмонии, менингиты, инфекции ЖВП.

ЦСП IV поколения : цефпирон, цефепим, цефклидин, цефквинон, цефозопран, цефозелиз. Только для парэнтерального введения.

Спектр широкий : большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Не действуют на бактероиды, MRSA, энтерококки, Pseudomonas cepacia. Имеют высокое сродство к ПСП, устойчивы к бета-лактамазам, грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, хорошо проникают в полости, в ткани, через ГЭБ, длительность действия 8-12 часов, кратность введения 2-3 раза в сутки, выводятся почками и с желчью. Показания к применению : тяжелые пневмонии, менингиты, инфекции ЖВП.

Побочные эффекты цефалоспоринов : аллергические реакции (18 % больных), инфильтраты при в/м и флебиты при в/в введении, нейротоксическое действие (нистагм, галлюцинации, судороги), тромбоцитопения, нейтропения, коагулопатия - характерно для II и III поколения, геморрагии (как следствие угнетения перехода неактивной эпоксидной формы витамина-К в активную гидрохиноновую - характерно для II и III поколения ), гепатотоксическое действие (повышение трансаминаз), псевдолитиаз (цефаперазон, цефтриаксон), антабусное действие (снижение активности дегидрогеназы ацетальдегида), дизбактериоз, суперинфекция.

Монобактамы.

Монобактамы были выделены из бактерий Chromobacterium violaceum. В настоящее время единственным представителем этой группы является синтетический препарат азтреонам. Основа молекулярного строения азтреонама, как и других бета-лактамных антибиотиков представлена бета-лактамным кольцом. В положении 1 бета-лактамного кольца имеется сульфогруппа, которая активирует бета-лактамную группировку и усиливает антимикробную активность, в положении 3 имеется аминотиазолиловая оксимная боковая цепь и в положении 4 - метильная группа. Такое молекулярное строение обеспечивает ингибирование фермента транспептидазы с последующим нарушением строения клеточной стенки микроорганизмов и их гибель, высокую активность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (эшерихии, клебсиеллы, протей, морганеллы, синегнойная палочка, серации, нейсерии, гемофильная палочка, цитробактер), и устойчивость к бета-лактамазам. Длительность действия 6-8 часов, кратность введения 3-4 раза в сутки, биодоступность при в/м введении 100 %, связывание с белками крови до 60 %, хорошо проникает в ткани, создает высокие концентрации в желчи, в плевральной, синовиальной жидкости. Показания к применению : инфекции МВП (вызванные возбудителями резистентными к пенициллинам, ЦСП, аминогликозидам), острые пневмонии, инфекции кожи, мягких тканей, костей, сепсис, вызванный грамотрицательными возбудителями, перитонит, гонорея. Побочные эффекты : аллергические реакции (дерматит, крапивница), эозинофиллия, повышение трансаминаз, щелочной фосфватазы (обычно проходят в ходе лечения, не сопровождаются явными признаками нарушений функций печени и желчевыделения), флебиты (при в/в введении), кровотечения (снижение протромбинового индекса), дизбактериоз, псевдомембранозный колит (как правило, при комбинированном применении с другими антибиотиками).

Карбопенемы. Впервые были выделены из Streptomyces cattleya. Различают I поколение : ипенем, тиенам, примаксин; II поколение: меропенем.

Молекулы карбопенемов сравнительно небольшие, они очень хорошо проникают в микробную клетку, используя для этого различные трансмембранные белки. Они могут связываться с трудно доступными белками (ПСП-2), которые имеются у энтерококков и пневмококков, резистентных к другим антибиотикам. Это высоко активные антибиотики. Их СТК приближается к МПК. Они занимают первое место по активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а в отношении грамотрицательных микроорганизмов уступают только фторхинолонам. Спектр широкий : грамотрицательные (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, морганеллы, синегнойная палочка, серации, провиденции, нейсерии, гемофильная палочка, цитробактер), грамположительные (энтерококки и пневмококки, резистентные к пенициллинам, ЦСП, аминогликозидам) и анаэробы (клостридии, бактероиды, фузобактерии). Не чувствительны к действию карбопенемов хламидии, микоплазмы, коринобактерии, возбудители туберкулеза и лепры, особый штамм псевдомонад (Ps. cepacia), MRSA, грибки.

I поколение более эффективно в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым представителем карбопенемов был ипенем. Он имеет один существенный недостаток : разрушается дегидропептидазой-1 в почечных канальцах с образованием нефротоксических продуктов. С целью предупреждения метаболизма ипенема в почках его комбинируют со специфическим ингибитором дегидропептидазы-1-циластатином. Циластатин не обладает противомикробной активностью. Тиенам, примаксин - это комбинированные препараты, в состав которых входит имепем и циластатин. В результате комбинирования экскреция с мочой неизменного ипенема увеличивается с 5-40 % до 70 % и более.

II поколение более эффективно в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Представитель II поколения - меропенем отличается стабильностью к инактивирующему действию дегидропептидазы-1.

Особенности карбопенемов : очень широкий спектр действия, устойчивость к бета-лактамазам, но сами карбопенемы могут индуцировать выработку бета-лактамаз микроорганизмами к пенициллинам, ЦСП, монобактамам, поэтому не имеет смысла комбинировать карбопенемы с другими бета-лактамами или назначать другие бета-лактамы после применения карбопенемов. Введение только парэнтеральное (в/в, в/м), 2-4 раза в сутки. Биодоступность при в/м введении до 75 %. Подавление быстрорастущих микроорганизмов в течение 2-8 часов, медленнорастущих - в течение 8-20 часов. Обладают постбиотическим действием - 7-10 часов, в это время еще живые микроорганизмы не способны к делению. Способны подавлять выработку и высвобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой, что предупреждает серьезные гемодинамические нарушения. Низкий рост резистентных форм.

Показания к применению : абдоминальный сепсис, менингит, не установленной этиологии, или вызванный резистентной грамотрицательной флорой (меропенем), агранулоцитоз, тяжелые госпитальные, аспирационные пневмонии, инфекции МВС, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, инфекции при термических поражениях.

Побочные эффекты : нефротоксичность (ипенем), у 1 % больных моча окрашивается в красный цвет; нейротоксичность : тремор, судороги, заторможенность (ипенем); тошнота, рвота; аллергические реакции, может быть перекрестная аллергия с пенициллинами, ЦСП; флебиты (в/в), инфильтраты (в/м); суперинфекция, кандидоз; тромбоцитоз, эозинофиллия, повышение трансаминаз (меропенем).

Выводы :

1. Используя антибиотики, следует придерживаться принципов химиотерапии.

2. В основе молекулярного строения бета-лактамов лежит четырехчленное бета-лактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность.

3. Бета-лактамы ингибирует фермент транспептидазу у растущих микроорганизмов, не образуются поперечные сшивки пептидогликана, нарушается структура клеточной стенки. Действие бактерицидное.

4. Биосинтетические пенициллины - это антибиотики узкого спектра, разрушаются бета-лактамазами, и в кислой среде.

5. Путем изменения различных радикалов были созданы новые группы полусинтетических антибиотиков, резистентные к бета-лактамазам, кислотоустойчивые для перорального приема, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

6. Молекулярное строение цефалоспоринов : бета-лактамное кольцо, сконденсированное с дигидротиазолиновым циклом (7-аминоцефалоспорановая кислота).

-усточивы к бета-лактамазам;

-активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;

-перекрестная аллергия с пенициллинами 5-10 %;

-не действуют на энтерококки, листерии, MRSA;

7. Представитель монобактамов - азтреонам имеет высокую активность только по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и устойчивость к бета-лактамазам, создает высокие концентрации в желчи, в плевральной, синовиальной жидкости

8. Карбопенемы : очень широкий спектр действия, устойчивость к бета-лактамазам, введение только парэнтеральное. Обладают постбиотическим действием. Способны подавлять выработку и высвобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой.

III. Заключение.

Перед П. Эрлихом и его современниками стояли задачи:

- найти химиотерапевтические средства избирательного действия;

-синтезировать химиотерапевтические средства с высокой эффективностью;

-понять механизмы взаимодействия химиотерапевтических средств с микроорганизмами.

Учеными были открыты антибиотики природного происхождения (биосинтетические пенициллины). Они обладали избирательностью действия, высокой противомикробной активностью, но биосинтетические пенициллины разрушались в кислой среде желудка, разрушались микробными бета-лактамазами, не действовали на группу грамотрицательных микроорганизмов. В дальнейшем были синтезированы новые группы антибиотиков, создание которых решило проблемы резистентности некоторых устойчивых штаммов стафилококков. В настоящее время мы имеем активные антибиотики в отношении грамотрицательных микроорганизмов, препараты для перорального применения с высокой биодоступностью. П. Эрлих говорил : если бы удалось найти рецептор у паразита, отсутствующий в организме хозяина, то найдя такую группу, которая связывалась бы только с рецептором паразита, мы бы получили возможность для создания идеального средства. У микроорганизмов основу клеточной стенки составляет пептидогликан, а в клетках макроорганизма нет такого соединения, поэтому можно говорить об избирательности действия бета-лактамных антибиотиков.

Конечно, еще не найдено идеальное средство, но достижения в химиотерапии, велики.

Литература

1. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1986.

2. Гаузе Г. Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков. /Пер. с англ. М.: “Мир”, 1975.

3. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в двух томах / Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.

4. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. с соавт. Молекулярная биология клетки : в двух томах . М.: Мир, 1994.

5. Елинов Н. П. Химическая микробиология. М.: Высшая школа, 1989.

6. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология : в двух томах / Пер. с англ. М.: СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998.

7. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Антибиотики : клиническая фармакология. Смоленск : Амипресс, 1994.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997.

9. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1999.

10. Материалы научно-практической конференции “Антибактериальные препараты в практике терапевта”. СПб., 16-17 мая 2000.